由香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）臨床醫學學院矯形及創傷外科學系鍾培言教授和生物醫學學院宋又強博士，以及香港中文大學醫學院生物醫學學院高波博士領導的跨學科研究團隊，近日取得全球性突破，成功識別青少年原發性脊柱側彎（Adolescent Idiopathic Scoliosis，AIS）的主要成因。AIS 是最常見的脊柱畸形，影響全球數以百萬青少年。團隊發現 SLC6A9 基因變異，令突觸神經傳送及中樞模式發生器（Central Pattern Generators）失調，導致脊柱側彎；這項重大發現已在學術期刊《臨床研究期刊》（The Journal of Clinical Investigation）發表。

背景

AIS 是一種常見脊柱畸形疾病，當脊柱偏移角度超過 10 度即為脊柱側彎，而本港有 3.5%介乎 10 歲至 18 歲的青少年為 AIS 患者1。脊柱側彎一般於青春期時惡化，可導致各種併發症，包括心肺功能受損、呼吸困難，或有背痛、高低膊、盤骨不對稱，造成外觀問題，有可能影響患者的社交活動和心理健康。目前 AIS 成因未明，而現有治療方案僅限於側彎發生後進行治療，包括佩戴矯正器（支架）或手術，並未有預防和早期干預的方法。

研究方法和結果

研究團隊為探究脊柱側彎的基因基礎及病理機制，對香港大學、德州 Scottish Rite Hospital for Children 及北京協和醫院合共 1，701 名 AIS 患者和 3，219 名對照組人士進行基因檢測，鑑别出SLC6A9 基因的罕見變異。該基因負責產生一種名為甘氨酸轉運蛋白 1（GLYT1）的蛋白質，這些變異基因會導致神經訊號的傳遞和協調中斷。GLYT1 負責調節中樞神經系統中的甘氨酸水平，有助正確傳導脊椎中的神經訊號。團隊的研究揭示，SLC6A9 變異基因會降低甘氨酸攝取，令甘氨酸濃度提高，產生異常的神經傳遞。為了進一步驗證他們的發現，團隊利用斑馬魚模型，透過基因編輯技術破壞斑馬魚的 SLC6A9 基因，模擬人類 AIS 患者的基因變化。研究結果顯示，突變斑馬魚表現出脊柱彎曲和神經活動不協調，與 AIS 患者的症狀相似。團隊亦嘗試找出脊髓中的中樞模式發生器對 AIS 的作用。中樞模式發生器是負責自主產生步行或呼吸等節奏性行為的神經迴路，團隊發現 GLYT1 變異促使甘氨酸濃度過高，使中樞模式發生器無法正常運作而誘發 AIS。

為探索 AIS 的潛在預防療法，研究團隊在突變斑馬魚上測試了苯甲酸鈉，這是一種臨床上用於治療甘胺酸腦患者的甘氨酸受體拮抗劑。結果顯示，苯甲酸鈉可以中度減輕斑馬魚的彎曲程度，有望為甘氨酸水平較高的 AIS 患者提供預防性治療。

AIS 案例

在這項研究中，AIS 患者林小姐和羅小姐是重要案例。兩人均於青少年時期患有嚴重的脊柱側彎，亦因此曾於大口環根德公爵夫人兒童醫院接受過脊柱畸形矯正手術。隨後，研究團隊陸續發現她們家族中多名成員均患有脊柱側彎，分別為林小姐及羅小姐家族成員中的61%及 50%，團隊亦發現這些成員帶有遺傳性 SLC6A9 基因變異，部分家族成員亦需要接受矯正手術。

研究意義

由於醫學界對 AIS 的病因仍未有共識，因而阻礙了早期干預。目前已知遺傳因素對誘發 AIS起著重要作用，惟此病的遺傳成因和病理機制至今仍然未明。港大醫學院臨床醫學學院矯形及創傷外科學系主任兼臨床教授鍾培言教授表示：「我們的研究旨在識別與 AIS 相關的基因變異，填補對遺傳成因與 AIS 關係方面知識的不足，開創為 AIS 患者提供針對性和個人化的治療新方案。」

這項突破性硏究不但揭示導致 AIS 的遺傳因素，更為研發新的診斷方法和預防療法創造條件。鍾教授補充：「我們可通過進一步研究和臨床試驗，革新目前對 AIS 的治療策略，希望能大大改善 AIS 患者的生活。」

關於研究團隊

研究團隊由港大醫學院臨床醫學學院矯形及創傷外科學系主任兼臨床教授鍾培言教授、港大醫學院生物醫學學院首席講師宋又強博士及香港中文大學生物醫學學院副教授高波博士領導。第一作者包括港大醫學院臨床醫學學院矯形及創傷外科學系王小魯及港大醫學院生物醫學學院岳明。團隊成員包括港大醫學院臨床醫學學院矯形及創傷外科學系張頴恒醫生、王小軍、胡勇博士、陸瓞驥教授；港大醫學院生物醫學學院范彦輝、吳美澄、陳喆溢及陳振勝教授；港大醫學院臨床醫學學院兒童及青少年科學系涂文偉教授及王系偉博士；以及北京協和醫院、德州 Scottish Rite Hospital for Children、中國科學院香港創新研究院再生醫學與健康創新中心及日本理化學研究所。