圖為“急診卒中單元”。 北京天壇醫院供圖

文 | 熊 建 盧國強

2024中國卒中學會第十屆學術年會暨天壇腦血管病會議（天壇會）6月14日至16日在北京舉行。會上傳來消息，國際權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）6月15日同時發佈來自首都醫科大學附屬北京天壇醫院王擁軍教授團隊的國產溶栓藥瑞替普酶、替奈普酶治療缺血性卒中的兩篇重磅文章。同時，由北京天壇醫院獨創的全自主知識產權的“急診卒中單元”正式亮相。

應用這些新突破，急性缺血性卒中（俗稱“腦梗”）患者的治療將更加便捷高效，更多患者將從中受益。同時，這些突破有望改變急性缺血性卒中治療指南，撬動世界溶栓藥產業格局。

這也是《新英格蘭醫學雜志》第一次同時發表2篇由同一中國團隊開展的不同藥物的臨牀研究，也是這家醫學領域的頂刊首次與中國學術會議同步發佈研究結果。

18毫克

“中國製造”效果好成本低

過去近30年，全球急性缺血性卒中溶栓藥“霸主”地位始終被一種叫做阿替普酶的藥物“霸佔”着。1995年，國外臨牀試驗證實以阿替普酶靜脈溶栓為核心的再灌注治療，可以極大降低缺血性卒中的致殘率，並提高患者生存治療，標誌缺血性卒中進入再灌注治療時代。但這種被西方藥企壟斷的藥物由於生產工藝複雜、產能有限等原因，在全球多個國家均出現供應量不足的情況。

同時，作為缺血性卒中發病率較高的國家，中國適應證人群靜脈溶栓率僅為40%，相比先進國家，治療比例和質量差距明顯。降低因缺血性卒中致殘、致死率，需要進一步推廣靜脈溶栓的再灌注治療，而溶栓藥物的短缺，無疑成為在中國推廣再灌注治療的巨大障礙。

“阿替普酶上市以來，腦卒中溶栓藥物研究的證據基本都是來自西方，很少有亞洲人的數據。不同人種之間存在差異，亞洲人直接套用西方人的數據，藥物安全性和療效存在不確定性。”北京天壇醫院院長王擁軍認為，需要找到一條中國人自己的路，“藥品要自立，證據要自立”。

瑞替普酶是一種1996年在國外就被批准上市治療急性心肌梗塞的基因工程改良藥。從藥物原理上說，這種藥對於急性缺血性卒中應該有不錯的效果，但多年以來由於阿替普酶的“光環”，鮮有人把瑞替普酶與卒中聯繫起來。

2017年，王擁軍團隊與一家北京國企一拍即合，決定喚醒這種“沉睡”了20多年的藥物。

北京天壇醫院臨牀試驗中心主任李姝雅是名為“RAISE”研究項目的負責人。“這是全球第一次，也是規模最大的比較瑞替普酶與阿替普酶在急性缺血性腦血管事件中作用的Ⅲ期臨牀試驗，由全國62家醫院共同完成，一共有1412名患者入組。”李姝雅介紹，試驗結果顯示，對於發病4.5小時適合靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者，瑞替普酶治療組90天獲得良好功能預後的比例優於阿替普酶組，症狀性顱內出血及死亡患者的比例與阿替普酶治療組相較無顯著差異，“通俗地說，瑞替普酶的效果優於阿替普酶”。

相比阿替普酶，瑞替普酶不需要估算患者的體重、不需要靜脈滴注，只需要間隔半小時兩次靜脈注射18毫克的藥物。更重要的是，爲了更好地適應卒中治療，研究團隊優化了這種藥物的生產工藝，使得成本大幅降低，大大降低了患者的經濟負擔。

“下一步，我們要開展瑞替普酶的國際多中心試驗，讓這種‘北京製造’的藥物儘快‘出海’。”王擁軍說。

24小時

拓寬靜脈溶栓時間窗口

事實上，王擁軍團隊找到的“路”不只瑞替普酶一條。一年前的《柳葉刀》期刊上，已經發表了團隊一項名為“TRACE Ⅱ”的研究。這項研究顯示，一種由中國自主研發的基因工程改良的新一代特異性溶栓藥替奈普酶（TNK），在安全性相當的前提下，效果不劣於阿替普酶。

“這只是起點。”王擁軍說，影響中國再灌注治療比例的因素多且複雜，找到藥並不能解決全部問題，“比如，很多患者對缺血性卒中不了解，發病後沒有及時到醫院進行治療，或無法判斷發病時間；一些基層醫療機構不具備靜脈溶栓的條件和能力，患者需要轉院到能溶栓的醫院，時間浪費在路上……”

數據顯示，約有67%至75%的急性缺血性卒中患者到院時間超過4.5小時或發病時間不明。挽救患者生命、盡量避免患者致殘，時間是關鍵，而即便經過科研人員不斷努力攻關，急性缺血性卒中靜脈溶栓的時間窗也僅僅只有4.5小時。

能不能突破？王擁軍和團隊成員們把目光瞄準了這“4.5小時”。

“我們選擇的對象是急性缺血性卒中發病4.5至24小時的，大血管閉塞但影像學顯示大腦存在‘半暗帶’的患者，使用替奈普酶進行治療。”項目執行負責人、北京天壇醫院神經病學中心血管神經病學科副主任熊云云說，“半暗帶”意味着這部分腦組織介於正常與梗塞之間，恢復正常血流後功能仍然可能恢復，能夠讓患者免於致殘或減輕致殘程度。

這項名為“TRACE Ⅲ”的研究引入了人工智能技術。爲了使影像學判斷更加及時準確，團隊自主研發了iStroke急性卒中智能影像決策平台。作為“助手”，這套系統可以對頭部影像進行快速分析評估，找準關鍵的“半暗帶”。

這項試驗共納入全國58家研究中心516例患者，最終結論令人振奮：“對於發病後4.5—24小時內前循環大動脈閉塞的且有影像半暗帶的急性缺血性卒中患者，使用替奈普酶靜脈溶栓可降低殘疾率，且並不增加死亡率及症狀性顱內出血的患者人數。”

“這是世界上第一次證實靜脈溶栓時間窗拓寬到24小時內安全有效。”熊云云介紹，在全球卒中患者中，發病24小時內且存在可挽救腦組織，但因各種原因無法接受血管內治療的大動脈閉塞患者佔很大比例，“TRACE Ⅲ”試驗為此類患者提供了晚時間窗靜脈溶栓治療新方案。同時，替奈普酶靜脈注射的便捷給藥方式，有望降低院間轉運過程中卒中進展風險。

32平方米

為保護大腦最大化爭取時間

“在傳統的醫療模式中，卒中患者到達急診後，要經過臨牀評估，CT、核磁共振等影像評估，從進入醫院到接受溶栓治療，往往要1小時左右。對於患者來說，環節越簡單、流程越順暢，等候時間就越短，就越能保護大腦功能。”王擁軍說，正是出於這個目標，才有了這個32平方米的“急診卒中單元”。

這個“急診卒中單元”將傳統急性卒中的臨牀評估、影像評估和治療等關鍵環節高度集中到一個空間，並加入創新解決方案，堪稱“藏龍臥虎”。

快速查體。這裏配備了智能化可穿戴設備，可以實時採集患者的血壓、血糖等關鍵信息，監測患者生命體徵。

“小精靈”。這個完全自主研發的低場強核磁共振掃描儀，場強僅有0.23特斯拉（常規磁共振為1.5或3.0特斯拉），使用220V家用電源，可以方便地移動。更為重要的是，患者無需除下隨身或植入的金屬物體，直接可以進行檢查，大大節約時間。通過自主開發的人工智能影像識別系統，可以在1分半內快速鑑別腦出血和腦缺血，確保患者在最短時間內得到有效治療。

信息技術輔助診斷。在這裏，可以實現全結構化數據快速錄入。基於患者體徵和影像學表現，AI可以輔助醫務人員進行決策。

創新藥物治療。應用替奈普酶、瑞替普酶等新一代溶栓藥物，靜脈注射取代以往長達1小時的靜脈滴注，藥物作用更快。

通過“急診卒中單元”，患者來到醫院到接受再灌注治療的時間，可以壓縮到20分鐘內，且不必再奔波於診室、影像檢查、化驗室、治療室等，為保護患者的大腦功能最大化地爭取時間。

目前，“急診卒中單元”已經在國內近20家醫院投入使用。

“這些項目的關鍵詞就是‘自立自強’。我國是缺血性卒中發病的大國，我們要研發適合中國人的藥物和器械、設備，更多地改寫指南，讓缺血性卒中的治療更快、更方便，讓更多缺血性卒中患者得到及時有效的救治。”王擁軍說。