2026年4月，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院口腔科龔士強副教授、毛靖教授與北京大學口腔醫院正畸科劉燕教授團隊合作，在國際期刊《先進科學》（Advanced Science）發表研究成果，首次系統闡明高脂血症通過激活GSK3β/β-TrCP通路，誘導牙周膜幹細胞（PDLSCs）發生鐵死亡，進而加重牙槽骨丟失的分子機制。

牙周炎並非單純的口腔疾病，而是與全身代謝狀態密切相關。臨牀中發現，高脂血症患者往往牙周破壞更重，引發牙齒鬆動、脫落，影響咬合功能，但其背後的細胞與分子機制長期未明。研究團隊指出，牙周膜幹細胞（PDLSCs）作為牙周組織內具有成骨分化潛能的“種子細胞”，其功能狀態直接決定牙槽骨穩定。

為探明高脂環境對這些“種子細胞”的影響，研究團隊構建了高脂飲食誘導的小鼠高脂血症模型。結果顯示，長期高脂餵養使小鼠血清甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇顯著升高，同時其牙槽骨骨密度、骨體積分數與骨小梁厚度明顯下降，骨小梁分離度升高。組織學檢測發現，高脂小鼠牙周膜內膠原沉積減少，成骨標誌物RUNX2、鹼性磷酸酶和骨鈣素表達顯著下調。這證實高脂狀態可直接損害PDLSCs成骨能力，破壞牙槽骨微結構。

團隊進一步檢測發現，高脂小鼠牙周組織內鐵死亡標誌性分子谷胱甘肽過氧化物酶 4（GPX4）、SLC7A11表達顯著降低，三價鐵離子沉積與活性氧水平明顯上升，且在跨膜糖蛋白CD146陽性的牙周膜幹細胞中觀察到典型鐵死亡特徵。鐵死亡是一種鐵離子依賴、以脂質過氧化物大量堆積為標誌的新型調節性細胞死亡方式，與代謝紊亂、氧化應激高度相關。

體外實驗以遊離脂肪酸處理人牙周膜幹細胞模擬脂毒性環境。結果證實，遊離脂肪酸可顯著上調鐵死亡促進分子長鏈脂酰輔酶A合成酶4（ACSL4），下調GPX4與SLC7A11，同時降低谷胱甘肽、超氧化物歧化酶水平，升高丙二醛、二價鐵離子與脂質活性氧含量，並引發線粒體皺縮、嵴斷裂、膜電位下降等典型鐵死亡超微結構改變。而使用鐵死亡特異性抑制劑Ferrostatin-1處理後，上述損傷被有效逆轉，PDLSCs的成骨向分化能力也得以恢復。在高脂血症合併牙周炎小鼠模型中，局部注射該抑制劑同樣顯著減輕了牙槽骨吸收。

為了明晰鐵死亡為何會發生，團隊通過轉錄組測序發現，遊離脂肪酸處理後，核因子E2相關因子2（NRF2）及其下游抗氧化基因顯著下調，而糖原合成激酶3β（GSK3β）與β－轉導重複含蛋白（β-TrCP）明顯上調。值得注意的是，經典NRF2抑制分子KEAP1呈代償性下降，提示存在一條不依賴KEAP1的NRF2降解新通路。

分子對接與免疫共沉澱實驗進一步證實，GSK3β可與NRF2直接結合。遊離脂肪酸激活GSK3β後，促進β-TrCP介導的NRF2泛素化蛋白酶體降解途徑，導致NRF2核轉位受阻，下游抗氧化與抗鐵死亡系統隨之崩潰。使用NRF2激動劑叔丁基對苯二酚可恢復NRF2活性，提升GPX4、SLC7A11表達，減輕脂質過氧化與鐵死亡，挽救細胞成骨功能。

研究最後鎖定GSK3β作為關鍵干預靶點。使用GSK3β特異性抑制劑SB216763，可阻斷遊離脂肪酸誘導的NRF2泛素化降解，恢復NRF2核轉位與下游通路活性，降低脂質活性氧與鐵離子水平，抑制鐵死亡並改善成骨分化。在高脂血症合併牙周炎小鼠體內，局部注射SB216763顯著降低了牙周組織GSK3β表達，恢復了NRF2與GPX4水平，進而有效緩解牙槽骨吸收與牙周組織破壞。

此研究發現高脂血症通過激活GSK3β，啟動不依賴KEAP1的β-TrCP介導NRF2泛素化降解途徑，抑制NRF2抗氧化信號軸，導致細胞氧化還原平衡失衡，從而引發PDLSCs鐵死亡，進而削弱其成骨分化能力，最終加重牙槽骨丟失的全新機制。龔士強指出，這一發現為高脂血症人群牙周炎的早期干預與靶向治療提供了全新理論依據與潛在策略。未來，針對這一機制的精準干預，有望幫助代謝異常患者更好地守護牙周健康。